Malattie rare – Previsione degli effetti funzionali delle varianti missenso nei canali del sodio e del calcio voltaggio-dipendenti
Science Translational Medicine 12 Aug 2020: Vol. 12, Issue 556, eaay6848
Henrike O. Heyne1,2,3,4,*, David Baez-Nieto3,†, Sumaiya Iqbal1,2,3,5,†, Duncan S. Palmer1,2,3,†, Andreas Brunklaus6,7, Patrick May8, Epi25 Collaborative, Katrine M. Johannesen9,10, Stephan Lauxmann11, Johannes R. Lemke12, Rikke S. Møller9,10, Eduardo Pérez-Palma13,14, Ute I. Scholl15,16, Steffen Syrbe17, Holger Lerche11, Dennis Lal1,2,3,13,14,18, Arthur J. Campbell3,5, Hao-Ran Wang3, Jen Pan3 and Mark J. Daly1,2,3,4,*
Previsione dei fenotipi delle varianti del canale ionico
Le varianti del canale ionico sono state associate a diverse malattie, prevalentemente neurologiche. Heyne et al. hanno sviluppato uno strumento per prevedere gli effetti funzionali delle varianti nei canali ionici del sodio e del calcio voltaggio-dipendenti associati alla malattia utilizzando modelli statistici basati sull’apprendimento automatico.
La perdita di funzione rispetto al guadagno di funzione (LOF o GOF) è stata prevista in modo separato dalla neutralità rispetto alla patogenicità.
Il loro modello è stato abilitato a classificare gli effetti varianti utilizzando sequenze proteiche e strutture contenenti varianti missenso con effetti noti o altamente probabili e convalidato rispetto a varianti testate sperimentalmente e in coorti comprendenti individui con epilessia e autismo.
Questo lavoro potrebbe avere implicazioni per i canali ionici e la ricerca genetica clinica.
Abstract
I malfunzionamenti dei canali del sodio e del calcio voltaggio-dipendenti (codificati dai geni della famiglia SCNxA e CACNA1x, rispettivamente) sono stati associati a gravi malattie neurologiche, psichiatriche, cardiache e di altro tipo.
L’attività del canale alterato è spesso raggruppata in aumento o perdita della funzione del canale ionico (GOF o LOF, rispettivamente) che spesso corrisponde non solo alle manifestazioni cliniche della malattia ma anche alle differenze nella risposta al farmaco.
Gli studi sperimentali sulla funzione del canale sono quindi importanti, ma laboriosi e di solito si concentrano solo su poche varianti alla volta.
Sulla base dei noti meccanismi di malattia genetica di 19 diverse malattie, abbiamo dedotto LOF (n = 518) e GOF (n = 309) probabili varianti patogene dai fenotipi di malattia dei portatori delle varianti…
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Fonte: “Predicting functional effects of missense variants in voltage-gated sodium and calcium channels”, Science Translational Medicine
Tratto da: https://stm.sciencemag.org/content/12/556/eaay6848
