Malattie rare – Porfirie epatiche acute (AHP), risultati positivi da trattamento con ‘givosiran’
“Una nuova speranza per i pazienti affetti da porfirie epatiche acute (AHP) potrebbe essere rappresentata da givosiran, un innovativo farmaco, ancora in corso di sperimentazione, che si è dimostrato efficace in questa patologia genetica. Le AHP sono un gruppo di malattie metaboliche rare dovute ad un deficit di uno degli enzimi della biosintesi dell’eme, un complesso chimico che può legare l’ossigeno grazie ad un atomo di ferro, membro della famiglia delle porfirine. Tale deficit provoca un accumulo dannoso di porfirine e di loro precursori nel fegato e nel midollo osseo. I dati degli studi finora compiuti sulla molecola sono stati presentati al Congresso dell’European Association for the Study of the Liver (EASL) 2018
Givosiran, molecola che agisce con un meccanismo d’azione denominato RNA interference (RNAi), è in grado di ridurre in maniera rapida, duratura e dose dipendente i livelli epatici di ALA-sintetasi 1(ALAS1), proteina responsabile della formazione dell’acido aminolevulinico, coinvolto nella sintesi dell’eme. In questo modo si ottiene una corrispondente diminuzione sia di (ALA), il principale metabolita intermedio responsabile delle manifestazioni della malattia, sia del porfobilinogeno (PBG), altro intermedio neurotossico del metabolismo dell’emoglobina e precursore della porfirina. In tal modo givosiran previene o diminuisce significativamente gli attacchi gravi e potenzialmente letali caratteristici della patologia, controlla i sintomi e riduce il carico di malattia.
I dati degli studi finora compiuti sulla molecola sono stati presentati al Congresso dell’European Association for the Study of the Liver (EASL) 2018 dall’azienda Alnylam, che al fine di soddisfare le esigenze dei pazienti affetti da malattie rare, è impegnata nel progetto “Alnylam 2020”, che prevede lo sviluppo di questa nuova classe di farmaci (RNAi) basata su un meccanismo in grado di reprimere l’espressione dei geni, scoperta che ha consentito ai ricercatori americani Andrew Fire e Craig Mello di vincere il premio Nobel nel 2006.
L’efficacia clinica e il profilo di sicurezza di givosiran supportano un piano di sviluppo accelerato della fase III che, con lo studio ENVISION (giunto all’arruolamento del 30° paziente), porterà l’azienda a presentare negli USA una domanda di registrazione di nuovo farmaco (NDA, New Drug Application) per givosiran verso la fine del 2018.
Risultati dello studio di fase I (parte C)
Nello studio di fase I randomizzato, in doppio cieco e controllato verso placebo si è notato come 2,5 mg/kg al mese di girovisan consentano una riduzione costante e prolungata di ALA e PBG >80% rispetto al basale, mentre l’aumento a 5 mg/kg non comporta ulteriori benefici; tale regime posologico ha inoltre indotto un diminuzione dell’83% nel tasso di attacchi per anno (AAR, Attacchi che richiedono ospedalizzazione, visite mediche urgenti o somministrazione di emina) e dell’88% nell’uso di emina, rispetto al placebo.
La somministrazione mensile ha evidenziato un’attività clinica maggiore rispetto a quella trimestrale, con una stretta correlazione tra abbassamento dell’ALA e riduzione dell’AAR. Da sottolineare inoltre come non vi siano state né interruzioni a causa di eventi avversi (EA) né alterazioni dei parametri di laboratorio; dei 6 eventi avversi gravi che si sono registrati, nessuno è stato correlato al farmaco in studio.
Il trial è stato effettuato su 17 pazienti con porfiria intermittente acuta (AIP), che presentavano ricorrenti attacchi di porfiria. Il numero e la frequenza di tali attacchi, come i livelli di ALA e di PBG, sono stati valutati in cieco e prospetticamente in una fase di run-in di 3 mesi. Se, in tale fase, il paziente manifestava almeno un attacco era eleggibile al trattamento per 6 mesi con placebo (2 dosi ogni 3 mesi o 4 dosi ogni mese) o con givosiran (2,5 o 5 mg/kg). Sono stati inoltre misurati altri parametri: tollerabilità, ospedalizzazione, uso di emina (unico farmaco approvato per il trattamento degli attacchi), livelli di ALAS1 mRNA e farmacocinetica di givosiran. Dopo il trattamento, tutti i pazienti sono risultati eleggibili alla fase di estensione in aperto con givosiran.
Risultati intermedi dello studio di estensione in aperto di fase I/II
I risultati del precedente studio di fase I sono stati ulteriormente confermati da quelli emersi dalla sua estensione in aperto, con trattamento fino a 22 mesi. In esso sono stati arruolati 16 pazienti, 12 dei quali avevano ricevuto givosiran nello studio di fase I e 4 precedentemente trattati con placebo: in entrambi i gruppi di pazienti si è registrato un decremento nell’AAR e nell’uso di emina rispetto alla fase di run-in superiore a quello nello studio di fase I (93% e 94% per i primi e >90% per i secondi), indicando che una somministrazione prolungata di 2,5 mg/kg/mese consente una maggiore efficacia.
Da sottolineare come, dopo 8,5 mesi di trattamento, il 44% dei pazienti aveva raggiunto una mediana di AAR pari a zero, mentre, dal punto di vista della sicurezza, sono stati riportati due eventi avversi seri, uno dei quali correlato al farmaco (reazione avversa in un paziente con allergie risoltasi con la sospensione del farmaco e trattamento adeguato). Nessun aumento significativo è stato riscontrato nei test di funzionalità epatica e nei livelli delle lipasi.
Risultati dello studio osservazionale EXPLORE
Nell’ambito del congresso EASL sono stati presentati anche i dati relativi all’EXPLORE, il primo studio osservazionale, multinazionale, prospettico, disegnato per caratterizzare la storia naturale, la gestione clinica e la qualità di vita dei pazienti con AHP (n=112) con attacchi frequenti (>3 all’anno) o trattati con emina o con analoghi dell’ormone che rilascia le gonadotropine al fine di prevenirli. Da tale studio sono emersi risultati interessanti: il 65% dei pazienti soffre di attacchi acuti e cronici, l’AAR medio è pari a 3,7 e la durata media dell’attacco di 7,3 giorni; ciò comporta una sensibile riduzione della qualità di vita e la necessità di ricovero in ospedale o la somministrazione di emina (76% dei casi).
Informazioni sulle porfirie epatiche acute (AHP)
Le AHP appartengono a una famiglia di malattie genetiche rare, potenzialmente letali, con sintomi debilitanti cronici, che si traducono in una qualità di vita significativamente ridotta.
Se ne riconoscono 4 tipi…”
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Fonte: “Porfirie epatiche acute, risultati positivi dal trattamento con givosiran. #EASL2018”, PHARMASTAR
