Atrofia muscolare spinale (SMA) – Dopo il nusinersen, arriva anche la terapia genica

“Da malattia orfana di trattamento e a prognosi rapidamente infausta (nel tipo 1), la SMA ha adesso non uno, ma ben due trattamenti potenziali. Il nusinersen, un oligonucleotide antisenso, disponibile da quest’anno anche in Europa e la terapia genica (scAAV9) a somministrazione endovenosa. Sul New England di questa settimana i risultati di due studi (fase 3 per nusinersen e fase 1 per la terapia genica) e un editoriale

L’Atrofia Muscolare Spinale (SMA) di tipo 1 (o malattia di Werdnig–Hoffman) è una patologia neuromuscolare infantile che si trasmette per via autosomica recessiva (il gene malato è sul cromosoma 5). E’ causata da delezioni o mutazioni omozigoti a carico del gene SMN1 che causa un deficit della proteina funzionale SMN. Esiste anche un gene paralogo SMN2, che differisce dall’SMN1 per un unico nucleotide e che codifica per una proteina SMN non funzionale.

Il mancato funzionamento della proteina SMN conduce alla degenerazione dei motoneuroni e questo induce una marcata debolezza nel bambino, evidente già entro i primi 6 mesi di vita e che sfocia in insufficienza respiratoria in genere entro l’età di 2 anni. Fino a pochi mesi fa per questa condizione irreversibile non esisteva una cura.

Il NEJM di questa settimana pubblica i risultati di due trial clinici su due diverse terapie innovative per questa condizione, che aprono la strada alla speranza per questi bambini e per le loro famiglie. Terapie diverse ma con un unico obiettivo terapeutico: aumentare la produzione di proteina funzionale SMN1 nei motoneuroni per migliorarne la funzione e dunque la sopravvivenza del paziente.

Il primo è uno studio di fase 1 su una terapia genica per questa condizione. Un vettore virale adeno-associato, contenente il gene SMN1 (scAAV9), è stato somministrato a 15 piccoli pazienti attraverso un’unica infusione endovenosa. In tutti i piccoli pazienti si è registrato un allungamento della sopravvivenza senza dover ricorrere a supporto ventilatorio permanente; molti di loro hanno potuto raggiungere dei traguardi motori importanti come il riuscire a mantenere la posizione seduta o addirittura a camminare. Il primo paziente trattato ha mostrato un rialzo delle transaminasi; per questo nei successivi pazienti sono stati somministrati anche dei cortisonici.

Il secondo studio, l’ENDEAR, è uno studio di fase III, interrotto precocemente perché il farmaco testato, il nusinersen, è risultato molto più efficace del placebo. In questo caso 122 pazienti sono stati randomizzati a ricevere il trattamento con nusinersen (81 pazienti), somministrato attraverso ripetute iniezioni intratecali  o placebo (41 pazienti). Il nusinersen è un oligonucleotide antisenso che aumenta la produzione della proteina funzionale SMN1 a partire dalla SMN2.

Nel gruppo trattato con farmaco attivo, il 39% dei pazienti è deceduto o ha richiesto un supporto ventilatorio permanente, rispetto al 68% dei bambini del gruppo di controllo (HR 0.53). In un’analisi ad interim, il 41% dei bambini trattati ha raggiunto delle ‘pietre miliari’ motorie, evenienza che non si è verificata in alcuno dei bambini del gruppo di controllo. L’incidenza di eventi indesiderati è stata la stessa in entrambi i gruppi. Questo studio di fase 3 era stato preceduto da diversi piccoli studi di fase 1 e 2 su neonati con SMA 1 e bambini di 2-14 anni con SMA tipo 2 e 3, con buoni risultati. I migliori risultati sono stati osservati nei soggetti che iniziavano il trattamento entro 13 settimane dall’inizio della malattia.

La terapia genica(non ancora approvata) e l’approccio con l’oligonucleotide antisenso (il nusinersen è stato approvato per l’uso nei bambini e negli adulti con SMA sia dalla FDA, nel 2016, che dall’EMA quest’anno) sono entrambi in grado di migliorare la funzione motoria nei bambini con SMA1…”

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Fonte: “Atrofia muscolare spinale (SMA): dopo il nusinersen, arriva anche la terapia genica”, Quotidiano sanità

Tratto da: http://www.quotidianosanita.it/scienza-e-farmaci/articolo.php?articolo_id=55495